Isaac Clarke es un ingeniero común en una misión para reparar un gran barco minero, el USG Ishimura, solo para descubrir que algo salió terriblemente mal. La tripulación del barco ha sido masacrada y la amada compañera de Isaac, Nicole, se ha perdido en algún lugar a bordo.
Ahora solo y armado solo con sus herramientas y habilidades de ingeniería, Isaac corre para encontrar a Nicole mientras el misterio de pesadilla de lo que sucedió a bordo del Ishimura se desvela a su alrededor. Atrapado con criaturas hostiles llamadas Necromorfos, Isaac se enfrenta a una batalla por la supervivencia, no solo contra los crecientes terrores de la nave, sino también contra su propia cordura que se desmorona.
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